V počátcích 19. století začala v Hodoníně muzejní činnost přes místní spolek a přerušena byla 1. světovou válkou. Muzeum pak bylo založeno roku 1923. Náplň muzea, která se průběžně s děním ve státě měnila, je soustředěna na výzkum a dokumentaci života obyvatel moravsko-slovenského pomezí, a také dokumentace a propagace nejslavnějšího Hodonínského rodáka T. G. Masaryka. Muzeum sídlí v prostorách barokního zámečku. 18. května 1997 byla otevřena nová stálá expozice věnovaná T. G. Masarykovi a jeho rodišti. Pobočky muzea jsou v Kyjově, Veselí nad Moravou a v Mikulčicích.